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Veränderung der genetischen Schaltkreise von Hefe erhöht die Langlebigkeit von Zellen


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Die Entwicklung eines synthetischen Oszillators, der zwischen den beiden Abbaupfaden, die zum Zelltod führen, zyklisch wechselt, kann die Alterung von Hefezellen verlangsamen und ihre Langlebigkeit um mehr als 80 % erhöhen, so eine neue Studie. Die Ergebnisse sind ein Beispiel für die Anwendung der synthetischen Biologie zur Neuprogrammierung des zellulären Alterungsprozesses. Da die zugrundeliegenden Alterungsprozesse konserviert sind, könnten die Ergebnisse eines Tages die Entwicklung synthetischer Genschaltungen ermöglichen, die die Langlebigkeit in komplexeren Organismen fördern. Die Zellalterung ist ein grundlegender und komplexer biologischer Prozess, der für viele Krankheiten verantwortlich ist. Obwohl die jüngsten Fortschritte in der synthetischen Biologie den Entwurf von Gennetzwerken zur Steuerung spezifischer Zellfunktionen ermöglicht haben, ist die Fähigkeit, komplexe Eigenschaften wie die zelluläre Langlebigkeit rational zu gestalten, nach wie vor schwer zu erreichen. Die Zellalterung in Hefe (Saccharomyces cerevisiae) - einem einzelligen Mikroorganismus, der sich als genetisch vertretbares Modell für die Alterung mitotischer Zelltypen erwiesen hat - wird durch einen genetischen Schaltkreis gesteuert, der eine alternde Zelle auf eine von zwei Arten zum Absterben bringt: entweder durch rDNA-Instabilität oder durch mitochondriale Dysfunktion. Unter Ausnutzung dieses Mechanismus kontrollierten Zhen Zhou und Kollegen die Alterung in Hefezellen, indem sie die Expression von zwei konservierten Transkriptionsregulatoren manipulierten: Silent Information Regulator 2 (Sir2), der den nukleolaren Verfall antreibt, und Häm-Aktivator-Protein 4 (Hap4), das mit der mitochondrialen Biogenese in Verbindung steht. Die Expression von Sir2 und Hap4 ist insofern miteinander verknüpft, als die Expression des einen die Expression des anderen hemmt.


Das Ergebnis ist ein natürlich vorkommender und weithin konservierter transkriptioneller Kippschalter, der Entscheidungen über das Zellschicksal steuert. Zhou et al. bauten einen synthetischen Genoszillator in Hefezellen ein, der diesen transkriptionellen Kippschalter neu verkabelt, um anhaltende Oszillationen zwischen den beiden Zuständen der zellulären Degeneration in einzelnen Zellen zu erzeugen. Durch die Schaffung einer negativen Rückkopplungsschleife im Sir2-HAP-Kreislauf verzögert der synthetische Oszillator die Festlegung der Hefe auf einen der beiden Zustände des Zellverfalls. Zhou et al. fanden heraus, dass Zellen, die den synthetischen Genoszillator enthielten, erheblich länger lebten - sie wiesen eine um 82 % höhere Lebensspanne auf als Wildtypzellen. In einem verwandten Artikel geht Howard Salis näher auf die Studie ein. In seinen Überlegungen, wie die Ergebnisse in die Entwicklung von Therapeutika für den Menschen einfließen könnten, schreibt er: "Wenn das kollektive Ziel dieser Interventionen darin besteht, einen gesünderen Zellzustand aufrechtzuerhalten, dann werden das Risiko und die Morbidität von altersbedingten Krankheiten reduziert."


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