top of page

Studie enthüllt neuen Mechanismus für die Langlebigkeit von Eizellen

Eizellen sind unreife Eizellen, die sich bei fast allen weiblichen Säugetieren vor der Geburt entwickeln. Die Fortpflanzung künftiger Generationen hängt davon ab, dass diese endliche Zellreserve viele Jahre lang unbeschadet überlebt. Bei Mäusen kann dies ein Zeitraum von bis zu achtzehn Monaten sein, während es beim Menschen fast ein halbes Jahrhundert dauern kann - die durchschnittliche Zeit zwischen Geburt und Menopause. Wie die Zellen diese bemerkenswerte Leistung der Langlebigkeit vollbringen, ist seit langem eine Frage.



Forscher des Zentrums für Genomische Regulierung (CRG) in Barcelona haben einen neuen Mechanismus entdeckt, der erklärt, wie Eizellen jahrzehntelang unversehrt bleiben, ohne dem Verschleiß zu unterliegen, der bei anderen Zelltypen zum Versagen führen würde. Die Ergebnisse, die heute in der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurden, eröffnen neue Möglichkeiten zur Erforschung ungeklärter Ursachen für Unfruchtbarkeit.


Die Forscher untersuchten Proteinaggregate, d. h. Verklumpungen von falsch gefalteten oder beschädigten Proteinen. Unkontrolliert reichern sich diese schädlichen Substanzen im Zytoplasma an und haben hochgiftige Auswirkungen. Es ist bekannt, dass sich Proteinaggregate in Nervenzellen ansammeln, und ihre Auswirkungen wurden mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Zellen bewältigen Aggregate in der Regel, indem sie sie mit speziellen Enzymen abbauen. Sie können sich auch in zwei neue Zellen teilen, wobei sie die Aggregate in einer der Zellen konzentrieren und die andere verschonen.


Aber Eizellen sind nicht wie die anderen Zellen. Aufgrund ihrer langen Lebensdauer können sie toxische Substanzen nicht durch Zellteilung abbauen. Der ständige Abbau von Proteinaggregaten ist eine untaugliche Strategie, da er einen hohen Energieaufwand erfordert, der möglicherweise nicht zur Verfügung steht. Eizellen haben auch die Aufgabe, ihr gesamtes Zytoplasma nach der Verschmelzung mit einem Spermium an einen Embryo zu spenden, und ziehen es daher vor, ihre Stoffwechselaktivität zu reduzieren, eine Strategie, die die Erzeugung von Nebenprodukten vermeidet, die die mütterliche DNA schädigen und den zukünftigen Fortpflanzungserfolg beeinträchtigen können. Dies macht die Eizellen besonders empfindlich gegenüber den Auswirkungen von fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen.


Im Gegensatz zu den Zehntausenden von Veröffentlichungen über die Proteinaggregation in Nervenzellen ist jedoch im Wesentlichen nicht untersucht, wie Säugetierozyten mit der Proteinaggregation umgehen, obwohl sie das gleiche Problem haben, nämlich langlebig zu sein und sich nicht zu teilen", erklärt Dr. Elvan Böke, Gruppenleiterin des Programms Oocyte Biology & Cellular Dormancy am Centre for Genomic Regulation und Autorin der Studie.

"Wir wollten untersuchen, wie Eizellen mit diesen fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen umgehen", fügt Dr. Böke hinzu.

Patrouillierende 'Aufräumtrupps'


Das Team von Dr. Böke unter der Leitung von Dr. Gabriele Zaffagnini sammelte zunächst Tausende unreife Eizellen, reife Eier und frühe Embryonen von erwachsenen Mäusen. Mit Hilfe spezieller Farbstoffe beobachteten sie das Verhalten der Proteinaggregate in Echtzeit mit einer Technik, die als Live-Cell-Imaging bezeichnet wird. Außerdem nutzten sie die Elektronenmikroskopie, um einen genaueren Blick auf nanoskopische Details im Inneren der Zellen zu werfen - eine Arbeit, die fünfeinhalb Jahre in Anspruch nahm.


Die Forscher entdeckten in den Eizellen spezielle Strukturen, die sie EndoLysosomal Vesicular Assemblies - kurz ELVAs - nannten. Diese Strukturen - es gibt etwa 50 pro Eizelle - durchstreifen das Zytoplasma, wo sie Proteinaggregate einfangen, festhalten und unschädlich machen. Zellen haben viele subzelluläre Strukturen, die als Organellen bezeichnet werden und ähnliche Aufgaben wie ein Organ im Körper erfüllen. Die Forscher bezeichnen ELVAs als "Superorganellen", da es sich um ein Netzwerk aus vielen verschiedenen Arten von Zellkomponenten handelt, die als eine einzige Einheit zusammenarbeiten.


Die Studie zeigte einen entscheidenden Moment während der Eizellreifung auf, d. h. wenn sich eine Eizelle in eine reife Eizelle verwandelt und sich auf den Eisprung und eine mögliche Befruchtung vorbereitet. In dieser Phase beobachteten die Forscher, wie sich die ELVAs zur Zelloberfläche bewegten und die Proteinaggregate auflösten, wodurch das Zytoplasma im Wesentlichen tief gereinigt wurde. Dies ist die erste Beobachtung der einzigartigen Strategie, die Eizellen anwenden, um sich von Proteinaggregaten zu befreien.


Eine Eizelle muss bei der Befruchtung ihr gesamtes Zytoplasma an den Embryo abgeben und kann es sich daher nicht leisten, dass sich Müll ansammelt, was ein existenzielles Risiko für ihre Funktion darstellen würde. In diesem Sinne sind die ELVAs wie ein ausgeklügeltes Müllentsorgungsnetz oder eine Aufräummannschaft, die im Zytoplasma patrouillieren, um sicherzustellen, dass keine Aggregate frei schwimmen. ELVAs halten diese Aggregate in einer begrenzten Umgebung, bis die Eizelle bereit ist, sie auf einen Schlag zu entsorgen. Das ist eine effektive und energieeffiziente Strategie".


Dr. Gabriele Zaffagnini, Postdoktorand, Zentrum für Genomische Regulierung

Proteinaggregate können zur Unfruchtbarkeit beitragen

Die Fruchtbarkeit nimmt mit dem Alter ab, und schlechte Eizellenqualität ist die Hauptursache für weibliche Unfruchtbarkeit. Die Unfruchtbarkeitsraten nehmen weltweit zu, wobei die verzögerte Mutterschaft einer der Faktoren ist, die dazu beitragen. Zu verstehen, wie Eizellen gesund bleiben und was dazu führt, dass diese Strategien mit zunehmendem Alter versagen, ist entscheidend, um die ungeklärten Ursachen der Unfruchtbarkeit zu verstehen und neue Wege für die Behandlung zu eröffnen.


Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass das Vorhandensein von Proteinaggregaten sowohl die Qualität der Eizellen als auch die der Embryonen beeinträchtigen könnte. Als die Forscher experimentell die Fähigkeit der ELVAs zum Abbau von Proteinaggregaten während des Reifungsprozesses der Eizellen verhinderten, führte dies zur Bildung von defekten Eizellen. Als die Forscher eingriffen und die Embryonen dazu "zwangen", aggregierte Proteine zu erben, scheiterten drei von fünf (60 %) daran, sehr frühe Entwicklungsstadien abzuschließen.


"Viele Studien haben sich in der Vergangenheit auf einen kleinen Aspekt der Ursachen für die Verschlechterung der Eizellenqualität konzentriert, nämlich die Meiose und die Euploidie. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung von elftausend Embryotransfers hat jedoch gezeigt, dass der Rückgang der weiblichen Fruchtbarkeit mit zunehmendem Alter stark von anderen, bisher unbekannten Faktoren beeinflusst wird. Unsere Forschung eröffnet eine faszinierende Richtung für die Zukunft, um zu untersuchen, ob der Abbau von Proteinen und Probleme mit deren Regulierung in Eizellen den altersbedingten Rückgang der Embryonengesundheit erklären könnten", schließt Dr. Böke.


Eine andere Art von langlebigen Zellen, die sich nicht teilen, aber dennoch mit Proteinaggregaten zu kämpfen haben, sind Neuronen. Die Anhäufung der schädlichen Substanzen in diesen Zellen wird mit der Entwicklung verschiedener neurodegenerativer Krankheiten, einschließlich Alzheimer, in Verbindung gebracht. Könnten ELVA-ähnliche Kompartimente auch in Neuronen und anderen Zelltypen existieren? Die Studie öffnet die Tür für künftige Forschungsmöglichkeiten über den Bereich der Reproduktion hinaus.


Comments


bottom of page