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Geheimagent-Protein könnte helfen, Langlebigkeit und Krebs zu verstehen


Das Doppelleben eines winzigen Proteins könnte große Auswirkungen auf die Forschung zu Langlebigkeit, Krebs, neurodegenerativen und entzündlichen Erkrankungen haben.

Ein Team aus deutschen und australischen Wissenschaftlern hat herausgefunden, dass das Protein "TFEB" eine wichtige Rolle bei der Funktion der Mitochondrien - dem sogenannten "Kraftwerk der Zelle" - spielt.


Mitochondrien - dem sogenannten "Kraftwerk der Zelle"
Credit: KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images

Der Transkriptionsfaktor EB, oder TFEB, war bisher als ein Protein bekannt, das bei der Transkription der DNA im Zellkern hilft. Außerdem hilft es bei der Autophagie, dem Recycling und der Beseitigung von Müll in der Zelle.


"Es kommt nicht nur beim Menschen vor, sondern auch bei anderen Tierarten, aber nicht bei sehr kleinen Tieren wie Würmern", sagt Dr. Nirmal Robinson, Senior Research Fellow am Zentrum für Krebsbiologie der Universität von Südaustralien und Hauptautor einer in EMBO Reports veröffentlichten Arbeit.


In jüngerer Zeit haben die Forscher begonnen zu verstehen, dass TFEB auch an der Regulierung der Mitochondrien beteiligt ist.

Mitochondrien wandeln Energie in das leicht transportierbare Molekül ATP um, helfen bei der Verstoffwechselung von Stoffen und lösen Entzündungen aus, wenn eine äußere Bedrohung vorliegt.

"TFEB spielt eine wichtige Rolle bei der Langlebigkeit - deshalb haben wir uns dafür interessiert", sagt Robinson.


Doch als sie anfingen, es zu untersuchen, stellten Robinson und seine Kollegen von der Universität Köln und dem Max-Planck-Institut (beide in Deutschland) fest, dass TFEB auf mysteriöse Weise funktionierte.

"Auffallend war, dass, auch wenn es nicht in den Zellkern wandert, die Entzündung zunahm, wenn man das Protein entfernte.

"Das heißt also, dass es eine andere Funktion als nur die des Zellkerns haben muss."


Durch eine Reihe verschiedener Tests - darunter die Untersuchung der Reaktion von TFEB auf invasive Bakterien, Assays, um festzustellen, an welche Proteine TFEB haftet, und Elektronenmikroskopie - konnten die Forscher ein detaillierteres Bild von der Funktion des Proteins gewinnen.


Sie fanden heraus, dass TFEB nicht nur an der Außenseite der Mitochondrien haftet, sondern sich direkt in die inneren Regionen bewegt. Und obwohl sich auch innerhalb der Mitochondrien DNA befindet, arbeitete das Protein seltsamerweise nicht mit der DNA zusammen.


"Es bindet an ein Protein namens LONP1, das eine mitochondriale Protease ist", sagt Robinson.

Gemeinsam arbeiten TFEB und LONP1 mit dem so genannten mitochondrialen Komplex I zusammen, der dazu beiträgt, den Energiefluss in den Mitochondrien zu regulieren. Robinson sagt, dass er die mitochondriale Funktion "bremst" und verhindert, dass sie zu reaktiv wird und Entzündungen verstärkt.

"Das ist sehr unkonventionell und wurde bisher noch nicht gezeigt", sagt Robinson.


"Es gibt viele Proteine, von denen gezeigt wurde, dass sie mehrere Dinge tun. Aber nicht viele Transkriptionsfaktoren wie TFEB, die in den Zellkern wandern, könnten auch in die Mitochondrien wandern - denn die Proteine, die in die Mitochondrien wandern, sind sehr streng reguliert."


Das mitochondriale Multitasking von TFEB hat weitreichende Auswirkungen auf die Krankheitsforschung.

"Wir stellen unter anderem fest, dass sich einige Krebszellen sehr schnell vermehren, wenn dieses Protein nicht in die Mitochondrien gelangt. Das deutet darauf hin, dass sich die Mitochondrien nicht einfach unkontrolliert vermehren können. Sie brauchen dieses [Protein], um sie zu bremsen", sagt Robinson.


Es könnte auch bei altersbedingten Krankheiten und Entzündungen eine Rolle spielen. Robinson und seine Kollegen wollen in Studien an Mäusen und anderen Tieren wie Fischen herausfinden, was passiert, wenn dieses Protein im Zellkern verbleibt, aber nicht in die Mitochondrien gelangt.


"Was passiert mit einem Tier, wenn dieses Protein nicht in die Mitochondrien gelangen kann? Werden sie normal altern? Gibt es ein Problem bei der Alterung und bei Krebsmodellen? Wie wirkt sich das auf die Krankheitspathologien aus?", fragt Robinson.

Eine solche Forschung würde zur Entwicklung neuer Therapeutika führen, auch wenn es wahrscheinlich noch Jahrzehnte dauern wird, bis handelsübliche Medikamente zur Verfügung stehen.


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