Der Biogerontologe Matt Kaeberlein untersucht alternde Haustiere, um herauszufinden, wie man die Gesundheit von Hunden und ihren Menschen verbessern kann.
Als er sein Studium am Massachusetts Institute of Technology (MIT) aufnahm, wollte Matt Kaeberlein eigentlich Strukturbiologie studieren. In seinem ersten Semester besuchte er jedoch eine Vorlesung des MIT-Biologen Leonard Guarente, die sein Interesse an der Biologie des Alterns weckte. Seitdem ist Kaeberlein nicht mehr davon losgekommen.
Heute ist Kaeberlein Biogerontologe an der University of Washington. Im Jahr 2014 gründeten Kaeberlein, Daniel Promislow, ein weiterer Altersforscher der Universität Washington, und Kate Creevy, Tierärztin und Internistin an der Texas A&M University, das Dog Aging Project. Bislang haben die Forscher mehr als 44.000 Hunde erfasst und damit begonnen, Daten über Lebensstil, Lebensspanne und altersbedingte Krankheiten zu sammeln, einschließlich solcher, die mit der Gesundheit von Herz und Gehirn zusammenhängen. Während ein großer Teil des Projekts der Beobachtung dient, untersucht Kaeberlein auch, ob ein Medikament namens Rapamycin die Lebensspanne von gesunden älteren Hunden verlängern kann. Das Team hofft, dass das Dog Aging Project wichtige Erkenntnisse über die Alterungsprozesse von Hunden und Menschen liefern und gleichzeitig dazu beitragen wird, dass Haustiere ein möglichst gesundes und glückliches Leben führen können.
Wie ist das Dog Aging Project entstanden? Warum haben Sie sich speziell für Hunde interessiert?
Während meines Studiums habe ich die Alterung von Hefe untersucht. Hefe ist eine einzelne Zelle - sie ist einer der einfachsten Organismen, die wir untersuchen. Als Postdoktorand begann ich dann mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans zu arbeiten, der ein einfaches Tiermodell für Wirbellose ist. Später begann ich auch mit Mäusen zu arbeiten und arbeitete mich so die evolutionäre Leiter hinauf.
Alle meine Studien über das Altern fanden in Labororganismen statt. Es hat viele Vorteile, Studien im Labor durchzuführen; wir können alles sehr genau kontrollieren und die Variation minimieren. Allerdings wissen wir nicht immer, ob sich das, was wir im Labor untersuchen, auch in der realen Welt umsetzen lässt.
2013 begannen Promislow und ich mit der Leitung eines Sommerkurses am Woods Hole Laboratory über die Biologie des Alterns. Er hatte bereits begonnen, über Hunde als Modelle für das Verständnis der Biologie des Alterns nachzudenken. Die Idee gefiel mir sehr gut. Ich war schon immer ein Hundeliebhaber. Hunde altern schneller als Menschen; dies bietet die Möglichkeit, die Biologie des Alterns in einem vernünftigen Zeitrahmen zu verstehen. Im Gegensatz zu Labortieren teilen Haushunde alle Aspekte unseres Lebensumfelds mit Ausnahme der Ernährung. Mir kam der Gedanke, dass wir vielleicht auch die Lebensqualität und -quantität von Haushunden verbessern können. Als mir das klar wurde, hatte ich das Gefühl, dass ich es tun muss.
Meiner Meinung nach ist es von unschätzbarem Wert, die gesunde Lebenserwartung von Hunden zu erhöhen, unabhängig davon, was wir letztendlich über das Altern von Menschen lernen werden. Es gibt jedoch viele Parallelen zwischen dem Altern bei Hunden und dem Altern bei Menschen. Ich glaube, dass vieles von dem, was wir über Medikamente und Umweltfaktoren lernen, die das Altern bei Hunden beeinflussen, auf den Menschen übertragbar ist und die menschliche Langlebigkeit beeinflusst.
Warum wollten Sie die Auswirkungen von Rapamycin auf den Alterungsprozess untersuchen?
Es gibt einige Dinge, die die Biologie des Alterns nachhaltig beeinflussen. Kalorienrestriktion ist eine der besten, aber Rapamycin ist das wirksamste und am besten reproduzierbare kleine Molekül zur Verlängerung der Lebensspanne und der Gesundheit bei Labortieren. Es ist nicht sinnvoll, eine 30-prozentige Kalorienrestriktion bei Haushunden zu versuchen, und die mit einer Kalorienrestriktion verbundenen Risiken sind wahrscheinlich größer als die mit Rapamycin verbundenen Risiken.
Aus Studien an Mäusen wussten wir, dass wir mit der Rapamycin-Behandlung im mittleren Lebensalter beginnen können und trotzdem die meisten Vorteile erhalten, was für eine translationale klinische Studie wichtig ist. Wenn wir mit der Behandlung von Mäusen mit Rapamycin im mittleren Alter begannen, konnten wir innerhalb weniger Monate eine gewisse funktionelle Verbesserung feststellen. Wenn wir ein Echokardiogramm, die Reaktion des Immunsystems auf einen Impfstoff oder Entzündungen im Mund untersuchten, konnten wir über einen Zeitraum von sechs bis zwölf Wochen Verbesserungen feststellen.
Wir hatten das Glück, dass das Comparative Oncology Trials Consortium (COTC) bereits eine klinische Studie mit Rapamycin zur Behandlung von Osteosarkomen begonnen hatte, so dass wir bereits etwas über Dosierung, Sicherheit und Nebenwirkungen bei Hunden wussten, bevor wir begannen. In gewisser Weise ähnelt diese Studie einer klinischen Studie für Kinder; viele Menschen haben zu ihren Hunden die gleichen Gefühle wie zu ihren Kindern, so dass wir unbedingt sicherstellen müssen, dass wir die Risiken gut im Griff haben und dass die Wahrscheinlichkeit eines erheblichen Schadens gering ist.
Über welche möglichen Mechanismen könnte dieses Medikament das gesunde Altern und die Langlebigkeit fördern?
Rapamycin hat eine wirklich interessante Vorgeschichte. Es wird von Bakterien namens Streptomyces hygroscopicus produziert, die im Boden der Osterinsel, auch Rapa Nui genannt, gefunden wurden. Daher stammt auch sein Name.
Ursprünglich wurde es auf seine antimykotische und krebshemmende Wirkung hin untersucht, denn als Forscher Rapamycin auf Hefezellen oder Säugetierzellen in Kultur setzten, wirkte es stark proliferationshemmend. Mit anderen Worten: Es unterbricht den Zellzyklus. Als Nächstes wollten die Forscher seine Biochemie ergründen und fanden heraus, dass es ein Protein namens mTOR hemmt. Das Protein wurde sogar nach dem Medikament benannt: mTOR steht für mechanistic target of rapamycin.
Das alles war vor 25 bis 30 Jahren. In der Zwischenzeit haben wir gelernt, dass mTOR ein zentraler Regulator für Wachstum, Entwicklung und Fortpflanzung ist. Soweit wir wissen, befindet es sich in jeder eukaryontischen Zelle. In all diesen Spezies spielt es die gleiche Rolle, indem es die Umgebung wahrnimmt und der Zelle oder dem Organismus hilft, eine Entscheidung darüber zu treffen, ob die Umgebung geeignet ist, um zu wachsen und sich zu vermehren, oder ob sie das Wachstum einstellen und stressresistent werden soll. Rapamycin schaltet mTOR ab, indem es anzeigt, dass die Umgebung für die Fortpflanzung schlecht ist.
Wie sich dies auf die Alterung auswirkt, ist bei den verschiedenen Tiermodellen unterschiedlich. Sogar bei Säugetieren könnten verschiedene nachgeschaltete Prozesse in verschiedenen Geweben und Organen am wichtigsten sein. Bei Säugetieren sind viele der Vorteile von Rapamycin für die Gesundheit wahrscheinlich auf seine Fähigkeit zurückzuführen, die Immunhomöostase in einem gealterten Tier wiederherzustellen. Wir sprechen oft davon, dass die Immunfunktion mit dem Alter nachlässt, aber das ist nur die Hälfte der Geschichte. Das Immunsystem verliert die Fähigkeit, angemessen auf externe Krankheitserreger wie Viren und Bakterien zu reagieren, aber gleichzeitig nimmt die Immunaktivität gegen sich selbst zu.
Die Autoimmunaktivität ist eines der beständigsten Merkmale des Alterns bei jedem Menschen. Es hat sich herausgestellt, dass Rapamycin diese sterile Entzündung recht gut unterdrücken kann. Ich vermute, dass die Unterdrückung dieser sterilen Entzündung es dem Immunsystem ermöglicht, die Homöostase wiederherzustellen.
Was haben Sie bei den ersten Versuchen mit Rapamycin bei Hunden herausgefunden?
Unsere erste Studie war eine zehnwöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, um die Sicherheit zu testen. Die Hunde wurden mit zwei verschiedenen Rapamycin-Dosen behandelt. Wir haben auch die Herzfunktion gemessen, und zwar mit denselben drei echokardiographischen Parametern, die sich bei den mit Rapamycin behandelten Mäusen verbessert hatten.
In den Echokardiogrammen konnten wir bei zwei der drei Parameter statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Rapamycin behandelten Hunden feststellen. Das wichtigste Ergebnis dieser Studie war, dass wir keine Hinweise auf Nebenwirkungen bei den mit dem Medikament behandelten Hunden fanden. Außerdem berichteten die Besitzer über eine gesteigerte Aktivität der mit Rapamycin behandelten Hunde.
Die zweite klinische Studie wurde an der Texas A&M University durchgeführt und dauerte sechs Monate. Wir verwendeten die Hälfte der niedrigeren Dosis, die in der ersten Studie verwendet wurde. In der zweiten Studie konnten wir keine Veränderungen bei den Echokardiogrammen feststellen. Die Besitzer berichteten jedoch, dass die Aktivität der Hunde zunahm. Auch hier gab es keine Hinweise auf signifikante Nebenwirkungen.
Was sind die nächsten Schritte?
Wir arbeiten an der dritten klinischen Studie, die die größte ist. Sie heißt Test of Rapamycin in Aging Dogs oder TRIAD. Es handelt sich um eine Studie mit 580 Hunden. Die Hälfte erhält ein Placebo, die andere Hälfte erhält ein Jahr lang Rapamycin, und danach werden wir die Ergebnisse zwei Jahre lang verfolgen. Der primäre Endpunkt dieser dritten klinischen Studie ist die Lebenserwartung. Die Dauer der Studie, die Anzahl der Hunde sowie die Größe und das Gewicht der Hunde geben uns die statistische Kraft, eine neunprozentige Veränderung der Lebenserwartung nachzuweisen.
Wir hatten gerade mit dieser Studie begonnen, als die Pandemie ausbrach und alle Tierkliniken außer für Notfälle geschlossen wurden. Aber jetzt sind wir wieder voll einsatzfähig. Ich hoffe wirklich, dass wir bis zum Ende dieses Kalenderjahres alle 580 Hunde in die Studie aufgenommen haben werden. In einem Jahr werden wir den Behandlungszeitraum abschließen, und in zwei weiteren Jahren werden wir die Verblindung aufheben und alle Antworten herausfinden.
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