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Lexikon: P

PARP

Die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) ist eine Familie von Proteinen, die an einer Reihe von zellulären Prozessen wie der DNA-Reparatur, der Stabilität des Genoms und dem programmierten Zelltod beteiligt sind[1].

Mitglieder der PARP-Familie

Die PARP-Familie umfasst 17 Mitglieder (10 mutmaßliche)[2], die sich in Struktur und Funktion innerhalb der Zelle stark unterscheiden.

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- PARP1, PARP2, VPARP (PARP4), Tankyrase-1 und -2 (PARP-5a oder TNKS, und PARP-5b oder TNKS2) haben eine bestätigte PARP-Aktivität.

- Andere umfassen PARP3, PARP6, TIPARP (oder "PARP7"), PARP8, PARP9, PARP10, PARP11, PARP12, PARP14, PARP15 und PARP16.

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Aufbau

PARP besteht aus vier interessanten Domänen: einer DNA-Bindungsdomäne, einer Kaspase-gespaltenen Domäne (siehe unten), einer Automodifizierungsdomäne und einer katalytischen Domäne. Die DNA-Bindungsdomäne setzt sich aus zwei Zinkfingermotiven zusammen. In Gegenwart von geschädigter DNA (Basenpaar-ausgeschnitten) bindet die DNA-Bindungsdomäne an die DNA und bewirkt eine Konformationsverschiebung. Es hat sich gezeigt, dass diese Bindung unabhängig von den anderen Domänen erfolgt. Dies ist ein integraler Bestandteil eines Modells des programmierten Zelltods, das auf der Hemmung der Caspase-Spaltung von PARP beruht. Die Auto-Modifikationsdomäne ist für die Ablösung des Proteins von der DNA nach der Katalyse verantwortlich. Außerdem spielt sie eine wesentliche Rolle bei der spaltungsinduzierten Inaktivierung.

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Funktionen

Die Hauptaufgabe von PARP (das sich im Zellkern befindet) besteht darin, metabolisch, chemisch oder durch Strahlung verursachte Einzelstrang-DNA-Brüche (SSB) zu erkennen und eine sofortige zelluläre Reaktion darauf einzuleiten, indem es den an der SSB-Reparatur beteiligten enzymatischen Mechanismen ein Signal gibt.

Sobald PARP einen SSB entdeckt, bindet es an die DNA, macht eine Strukturänderung durch und beginnt mit der Synthese einer polymeren Adenosindiphosphat-Ribose-Kette (Poly(ADP-Ribose) oder PAR), die als Signal für die anderen DNA-Reparaturenzyme dient. Zu den Zielenzymen gehören die DNA-Ligase III (LigIII), die DNA-Polymerase beta (polβ) und Gerüstproteine wie das X-ray cross-complementing gene 1 (XRCC1). Nach der Reparatur werden die PAR-Ketten durch Poly(ADP-Ribose)-Glykohydrolase (PARG) abgebaut[3].

NAD+ wird als Substrat für die Bildung von ADP-Ribose-Monomeren benötigt. Es wurde vermutet, dass eine Überaktivierung von PARP die zellulären NAD+-Speicher leeren und zu einem fortschreitenden ATP-Verlust und nekrotischem Zelltod führen kann, da die Glukoseoxidation gehemmt wird.[4] In jüngerer Zeit wurde jedoch vermutet, dass eine Hemmung der Hexokinase-Aktivität zu Defekten in der Glykolyse führt (Andrabi, PNAS 2014). Die basale PARP-Aktivität reguliert auch die basale Bioenergetik,[5] wobei zu beachten ist, dass PARP während des programmierten Zelltods durch Caspase-3-Spaltung inaktiviert wird.

PARP-Enzyme sind für eine Reihe zellulärer Funktionen wichtig,[6] einschließlich der Expression von Entzündungsgenen:[7] PARP1 ist für die Induktion der ICAM-1-Genexpression durch Herzmuskelzellen [8] und glatte Muskelzellen als Reaktion auf TNF erforderlich.[9]

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Aktivität

Die katalytische Domäne ist für die Poly(ADP-Ribose)-Polymerisation verantwortlich. Diese Domäne hat ein hoch konserviertes Motiv, das allen Mitgliedern der PARP-Familie gemeinsam ist. Das PAR-Polymer kann eine Länge von bis zu 200 Nukleotiden erreichen, bevor es apoptotische Prozesse auslöst. Die Bildung von PAR-Polymer ähnelt der Bildung von DNA-Polymer aus Nukleosidtriphosphaten. Bei der normalen DNA-Synthese muss ein Pyrophosphat als Abgangsgruppe fungieren, so dass eine einzelne Phosphatgruppe übrig bleibt, die Desoxyribosezucker verbindet. Bei der Synthese von PAR wird Nicotinamid (NAM) als Abgangsgruppe verwendet. Dadurch verbleibt ein Pyrophosphat als Verbindungsgruppe zwischen den Ribosezuckern und nicht eine einzelne Phosphatgruppe. Dies verleiht einer PAR-Brücke eine besondere Masse, die möglicherweise eine zusätzliche Rolle bei der Zellsignalisierung spielt.

Rolle bei der Reparatur von DNA-Kerben

Eine wichtige Funktion von PARP ist die Unterstützung bei der Reparatur von Einzelstrang-DNA-Kerben. Es bindet mit seinen N-terminalen Zinkfingern an Stellen mit Einzelstrangbrüchen und rekrutiert XRCC1, DNA-Ligase III, DNA-Polymerase beta und eine Kinase an den Einschnitt. Dieser Vorgang wird als Basenexzisionsreparatur (BER) bezeichnet. Es hat sich gezeigt, dass PARP-2 mit PARP-1 oligomerisiert und daher ebenfalls an der BER beteiligt ist. Die Oligomerisierung stimuliert nachweislich auch die katalytische Aktivität von PARP. PARP-1 ist auch für seine Rolle bei der Transkription bekannt, indem es das Chromatin durch PARylierung von Histonen umgestaltet und die Chromatinstruktur lockert, so dass der Transkriptionskomplex Zugang zu den Genen erhält.

PARP-1 und PARP-2 werden durch DNA-Einzelstrangbrüche aktiviert, und sowohl PARP-1- als auch PARP-2-Knockout-Mäuse weisen schwere Defizite bei der DNA-Reparatur und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Alkylierungsmitteln oder ionisierender Strahlung auf[10].

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PARP-Aktivität und Lebenserwartung

Die in permeabilisierten mononukleären Leukozyten-Blutzellen von dreizehn Säugetierarten (Ratte, Meerschweinchen, Kaninchen, Seidenäffchen, Schaf, Schwein, Rind, Schimpanse, Pferd, Esel, Gorilla, Elefant und Mensch) gemessene PARP-Aktivität (die hauptsächlich auf PARP1 zurückzuführen ist) korreliert mit der maximalen Lebensdauer der jeweiligen Art[11] Der Aktivitätsunterschied zwischen der am längsten lebenden (Mensch) und der am kürzesten lebenden (Ratte) untersuchten Art betrug das Fünffache. Obwohl die Enzymkinetik (unimolekulare Geschwindigkeitskonstante (kcat), Km und kcat/km) der beiden Enzyme nicht signifikant unterschiedlich war, wurde festgestellt, dass menschliches PARP-1 eine zweifach höhere spezifische Automodifikationskapazität als das Rattenenzym aufweist, was nach Ansicht der Autoren teilweise für die höhere PARP-Aktivität bei Menschen im Vergleich zu Ratten verantwortlich sein könnte. [12] Lymphoblastoide Zelllinien, die aus Blutproben von Hundertjährigen (100 Jahre oder älter) hergestellt wurden, weisen eine signifikant höhere PARP-Aktivität auf als Zelllinien von jüngeren Menschen (20 bis 70 Jahre alt),[13] was wiederum auf einen Zusammenhang zwischen Langlebigkeit und Reparaturfähigkeit hinweist.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die PARP-vermittelte DNA-Reparaturfähigkeit zur Langlebigkeit von Säugetieren beiträgt. Diese Ergebnisse stützen somit die DNA-Schadenstheorie des Alterns, die davon ausgeht, dass nicht reparierte DNA-Schäden die eigentliche Ursache des Alterns sind und dass die DNA-Reparaturfähigkeit zur Langlebigkeit beiträgt.[14][15]

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Die Rolle der Tankyrasen

Die Tankyrasen (TNKs) sind PARPs, die aus Ankyrin-Wiederholungen, einer Oligomerisierungsdomäne (SAM) und einer katalytischen PARP-Domäne (PCD) bestehen. Tankyrasen sind auch unter den Bezeichnungen PARP-5a und PARP-5b bekannt. Sie wurden nach ihrer Interaktion mit den Telomer-assoziierten TERF1-Proteinen und Ankyrin-Repeats benannt. Sie können die Entfernung von Telomerase-hemmenden Komplexen von den Chromosomenenden ermöglichen, um die Aufrechterhaltung des Telomers zu gewährleisten. Über ihre SAM-Domäne und ANKs können sie oligomerisieren und mit vielen anderen Proteinen interagieren, wie TRF1, TAB182 (TNKS1BP1), GRB14, IRAP, NuMa, EBNA-1 und Mcl-1. Sie haben mehrere Funktionen in der Zelle, wie z. B. den vesikulären Transport durch ihre Interaktion in GLUT4-Vesikeln mit der Insulin-responsiven Aminopeptidase (IRAP). Durch ihre Wechselwirkung mit dem Protein 1 des mitotischen Kernapparats (NuMa) spielen sie auch eine Rolle beim Aufbau der mitotischen Spindel und ermöglichen so die notwendige bipolare Ausrichtung. In Abwesenheit von TNKs wird die Mitose in der Präanaphase durch den Mad2-Spindelkontrollpunkt gestoppt. TNKs können auch Mcl-1L und Mcl-1S PARsylieren und sowohl deren pro- als auch anti-apoptotische Funktion hemmen; die Bedeutung dieser Funktion ist noch nicht bekannt.

 

Rolle beim Zelltod

PARP kann in Zellen, die Stress und/oder DNA-Schäden ausgesetzt sind, aktiviert werden. Aktiviertes PARP kann der Zelle in dem Versuch, die geschädigte DNA zu reparieren, ATP entziehen. Der ATP-Entzug in einer Zelle führt zur Lyse und zum Zelltod (Nekrose).[16] [17] PARP kann auch den programmierten Zelltod auslösen, indem es PAR produziert, das die Mitochondrien zur Freisetzung von AIF anregt.[18] Dieser Mechanismus scheint Caspase-unabhängig zu sein. Die Spaltung von PARP durch Enzyme wie Caspasen oder Cathepsine führt in der Regel zur Inaktivierung von PARP. Die Größe der Spaltfragmente kann Aufschluss darüber geben, welches Enzym für die Spaltung verantwortlich war, und kann nützlich sein, um festzustellen, welcher Zelltod-Weg aktiviert wurde.

Rolle bei der epigenetischen DNA-Veränderung

Die durch PARP vermittelte posttranslationale Modifikation von Proteinen wie CTCF kann die Menge der DNA-Methylierung an CpG-Dinukleotiden beeinflussen (siehe Referenzen). Dies reguliert die Isolatoreigenschaften von CTCF und kann die DNA-Kopie, die entweder von der mütterlichen oder der väterlichen DNA geerbt wird, durch den als genomische Prägung bekannten Prozess unterschiedlich markieren (muss überprüft werden). Es wurde auch vorgeschlagen, dass PARP das Ausmaß der DNA-Methylierung beeinflusst, indem es direkt an die DNA-Methyltransferase DNMT-1 bindet, nachdem es nach der Interaktion mit CTCF Poly-ADP-Ribose-Ketten an sich selbst angehängt und die enzymatische Aktivität von DNMT1 beeinträchtigt hat (Referenzen erforderlich).

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Therapeutische Hemmung

Zu PARP-Inhibitoren bei verschiedenen Krebsarten liegen umfangreiche präklinische und klinische Daten vor. In diesem Zusammenhang ist die Rolle von PARP bei der Reparatur von Einzelstrang-DNA-Brüchen von Bedeutung, die zu replikationsassoziierten Läsionen führen, die nicht repariert werden können, wenn die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) gestört ist, was zur synthetischen Letalität von PARP-Inhibitoren bei Krebs mit HRR-Defekt führt. HRR-Defekte werden klassischerweise mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen in Verbindung gebracht, die mit familiärem Brust- und Eierstockkrebs einhergehen, aber es kann auch viele andere Ursachen für HRR-Defekte geben. Daher können PARP-Inhibitoren verschiedener Typen (z. B. Olaparib) für BRCA-mutierten Brust- und Eierstockkrebs auch über diese Tumoren hinaus eingesetzt werden, wenn geeignete Biomarker zur Identifizierung von HRR-Defekten entwickelt werden können. Es gibt mehrere weitere Klassen neuartiger PARP-Inhibitoren, die sich in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung befinden. [19]

Ein weiterer umfangreicher Bestand an Daten bezieht sich auf die Rolle von PARP bei ausgewählten nicht-onkologischen Indikationen. Bei einer Reihe von schweren, akuten Erkrankungen (wie Schlaganfall, Neurotrauma, Kreislaufschock und akutem Herzinfarkt) haben PARP-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen (z. B. Verringerung der Infarktgröße oder Verbesserung der Organfunktion). Es gibt auch Beobachtungsdaten, die eine PARP-Aktivierung in menschlichen Gewebeproben belegen. Bei diesen Krankheitsbildern führt die Überaktivierung von PARP aufgrund von oxidativem und nitrativem Stress zur Zellnekrose und zur Expression von entzündungsfördernden Genen, was zur Pathologie der Krankheit beiträgt. Mit dem Fortschreiten der klinischen Versuche mit PARP-Inhibitoren bei verschiedenen Krebsarten besteht die Hoffnung, dass eine zweite Reihe klinischer Untersuchungen eingeleitet wird, die darauf abzielt, PARP-Inhibitoren für verschiedene nicht-onkologische Indikationen zu testen, und zwar im Rahmen eines Prozesses, der als "therapeutisches Repurposing" bezeichnet wird.[20]

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Inaktivierung

PARP wird durch Caspase-Spaltung inaktiviert. Man geht davon aus, dass eine normale Inaktivierung in Systemen erfolgt, in denen die DNA stark geschädigt ist. In diesen Fällen würde mehr Energie in die Reparatur von Schäden investiert, als machbar ist, so dass die Energie stattdessen durch den programmierten Zelltod für andere Zellen im Gewebe wiedergewonnen wird. Neben dem Abbau gibt es neuerdings auch Hinweise auf reversible Downregulationsmechanismen für PARP, darunter eine "autoregulatorische Schleife", die von PARP1 selbst angetrieben und durch den Transkriptionsfaktor YY1 moduliert wird[21].

Während die in vitro-Spaltung durch Caspasen in der gesamten Caspase-Familie stattfindet, deuten vorläufige Daten darauf hin, dass Caspase-3 und Caspase-7 für die in vivo-Spaltung verantwortlich sind. Die Spaltung erfolgt an Asparaginsäure 214 und Glycin 215, wodurch PARP in ein 24 kDa- und ein 89 kDa-Segment aufgespalten wird. Der kleinere Teil enthält das Zinkfingermotiv, das für die DNA-Bindung erforderlich ist. Das 89 kDa-Fragment enthält die Automodifikationsdomäne und die katalytische Domäne. Der mutmaßliche Mechanismus der PCD-Aktivierung durch PARP-Inaktivierung beruht auf der Trennung der DNA-Bindungsregion und der Auto-Modifizierungsdomäne. Die DNA-bindende Region ist in der Lage, dies unabhängig vom Rest des Proteins zu tun, ob es nun gespalten ist oder nicht. Sie ist jedoch nicht in der Lage, sich ohne die Automodifizierungsdomäne abzuspalten. Auf diese Weise kann sich die DNA-Bindungsdomäne an eine beschädigte Stelle anlagern und keine Reparatur durchführen, da sie nicht mehr über die katalytische Domäne verfügt. Die DNA-Bindungsdomäne hindert andere, nicht gespaltene PARP daran, auf die beschädigte Stelle zuzugreifen und die Reparatur einzuleiten. Dieses Modell legt nahe, dass dieser "Zuckerpfropfen" auch das Signal für die Apoptose auslösen kann.

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Pflanzliche PARPs

Die Rolle der Poly(ADP-Ribosyl)ation bei pflanzlichen Reaktionen auf DNA-Schäden, Infektionen und andere Stressfaktoren wurde untersucht.[22][23] PARP1 in Pflanzen ist dem tierischen PARP1 sehr ähnlich, aber interessanterweise spielt PARP2 in Arabidopsis thaliana und vermutlich auch in anderen Pflanzen eine wichtigere Rolle als PARP1 bei schützenden Reaktionen auf DNA-Schäden und bakterielle Pathogenese. [Das pflanzliche PARP2 besitzt regulatorische und katalytische PARP-Domänen mit nur mittlerer Ähnlichkeit zu PARP1, und es trägt N-terminale SAP-DNA-Bindungsmotive anstelle der Zinkfinger-DNA-Bindungsmotive der pflanzlichen und tierischen PARP1-Proteine[24].

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Siehe auch

- DNA-Schadenstheorie des Alterns

- Maximale Lebenserwartung

- PARP1

- PARP-Inhibitoren aus der Klasse der Anti-Krebsmittel

- Parthanatos

- Seneszenz

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Referenzen

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External links

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Quelle: https://en.wikipedia.org/wiki/Poly_(ADP-ribose)_polymerase

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