Advanced glycation end products oder deutsch Fortgeschrittenes Glykierungsendprodukt

Fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) sind Proteine oder Lipide, die durch die Einwirkung von Zucker glykiert werden.[1] Sie sind ein Biomarker, der mit dem Alterungsprozess und der Entwicklung oder Verschlimmerung vieler degenerativer Krankheiten wie Diabetes, Atherosklerose, chronischen Nierenerkrankungen und Alzheimer in Verbindung gebracht wird.[2]

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Ernährungsbedingte Quellen

Tierische Lebensmittel mit hohem Fett- und Proteingehalt sind in der Regel reich an AGEs und neigen dazu, beim Kochen weitere AGEs zu bilden.[3] Allerdings werden nur AGEs mit niedrigem Molekulargewicht über die Nahrung aufgenommen, und es wurde festgestellt, dass Vegetarier im Vergleich zu Nicht-Vegetariern höhere Konzentrationen an AGEs insgesamt aufweisen. [Daher ist unklar, ob ernährungsbedingte AGEs zu Krankheit und Alterung beitragen oder ob nur endogene (im Körper produzierte) AGEs eine Rolle spielen.[5] Dies schließt nicht aus, dass die Ernährung einen negativen Einfluss auf AGEs haben kann, bedeutet aber möglicherweise, dass ernährungsbedingte AGEs weniger Aufmerksamkeit verdienen als andere Aspekte der Ernährung, die zu erhöhten Blutzuckerwerten und zur Bildung von AGEs führen.[4][5]

Auswirkungen

 

AGEs wirken sich auf nahezu alle Zelltypen und Moleküle im Körper aus und werden als ein Faktor des Alterns[6] und einiger altersbedingter chronischer Krankheiten angesehen.[7][8][9] Es wird auch angenommen, dass sie eine ursächliche Rolle bei den vaskulären Komplikationen von Diabetes mellitus spielen.[10]

AGEs entstehen unter bestimmten pathologischen Bedingungen, z. B. bei oxidativem Stress aufgrund von Hyperglykämie bei Patienten mit Diabetes.[11] Auch bei Schwangerschaftsdiabetes spielen AGEs eine Rolle als proinflammatorische Mediatoren.[12]

Im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen können AGEs die Vernetzung von Kollagen induzieren, was zu einer Versteifung der Gefäße und zum Einschluss von Lipoproteinpartikeln niedriger Dichte (LDL) in den Arterienwänden führen kann. AGEs können auch die Glykierung von LDL verursachen, was dessen Oxidation fördern kann.[13] Oxidiertes LDL ist einer der Hauptfaktoren bei der Entwicklung von Atherosklerose.[14] Schließlich können AGEs an RAGE (Rezeptor für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte) binden und oxidativen Stress sowie die Aktivierung von Entzündungswegen in vaskulären Endothelzellen verursachen.[13][14]

Bei anderen Krankheiten

AGEs werden mit der Alzheimer-Krankheit[15], Herz-Kreislauf-Erkrankungen[16] und Schlaganfällen in Verbindung gebracht.[17] Der Mechanismus, durch den AGEs Schäden verursachen, ist ein Prozess, der als Quervernetzung bezeichnet wird und intrazelluläre Schäden und Apoptose verursacht.[18] Sie bilden Photosensibilisatoren in der kristallinen Linse,[19] was Auswirkungen auf die Entwicklung des grauen Stars hat.[20] Eine verminderte Muskelfunktion wird ebenfalls mit AGEs in Verbindung gebracht.[21]

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Pathologie

AGEs haben eine Reihe von pathologischen Auswirkungen, wie zum Beispiel:[22][23]

- Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit.

- Erhöhte Steifigkeit der Arterien

- Hemmung der Gefäßerweiterung durch Beeinträchtigung von Stickstoffmonoxid.

- Oxidation von LDL.

- Bindung von Zellen - einschließlich Makrophagen, Endothel- und Mesangialzellen - um die Sekretion einer Vielzahl von Zytokinen zu induzieren.

- Erhöhter oxidativer Stress.

- Die Hämoglobin-AGE

-Werte sind bei Diabetikern erhöht[24], und in experimentellen Modellen wurde gezeigt, dass sich andere AGE-Proteine mit der Zeit ansammeln und über einen Zeitraum von 5-20 Wochen in der Netzhaut, der Linse und der Nierenrinde diabetischer Ratten um das 5-50fache ansteigen. Die Hemmung der AGE-Bildung verringerte das Ausmaß der Nephropathie bei diabetischen Ratten[25]. Daher könnten Substanzen, die die AGE-Bildung hemmen, das Fortschreiten der Krankheit eindämmen und neue Möglichkeiten für therapeutische Maßnahmen bei der Behandlung von AGE-vermittelten Krankheiten bieten[26][27].

- AGEs haben spezifische zelluläre Rezeptoren; die am besten charakterisierten sind die sogenannten RAGE. Die Aktivierung von zellulärem RAGE auf Endothel, mononukleären Phagozyten und Lymphozyten löst die Bildung freier Radikale und die Expression von Entzündungsmediatoren aus.[28] Ein solcher Anstieg des oxidativen Stresses führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und fördert die Expression von NF-κB-regulierten Genen, die mit Atherosklerose in Verbindung gebracht wurden.[26]

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Reaktivität

Proteine werden in der Regel über ihre Lysinreste glykiert.[29] Beim Menschen sind die Histone im Zellkern am reichsten an Lysin und bilden daher das glykierte Protein N(6)-Carboxymethyllysin (CML).[29]

Ein Rezeptor mit dem Namen RAGE (Rezeptor für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte) befindet sich auf vielen Zellen, darunter Endothelzellen, glatte Muskeln, Zellen des Immunsystems und von Geweben wie Lunge, Leber und Niere. Wenn dieser Rezeptor AGEs bindet, trägt er zu alters- und diabetesbedingten chronischen Entzündungskrankheiten wie Atherosklerose, Asthma, Arthritis, Myokardinfarkt, Nephropathie, Retinopathie, Parodontitis und Neuropathie bei.[30] Die Pathogenese dieses Prozesses wird auf die Aktivierung des Nuklearfaktors Kappa B (NF-κB) nach der Bindung von AGEs zurückgeführt.[31] NF-κB steuert mehrere Gene, die an Entzündungen beteiligt sind.[32]

 

Clearance

Bei der Clearance, d. h. der Geschwindigkeit, mit der eine Substanz aus dem Körper entfernt oder ausgeschieden wird, wurde festgestellt, dass bei der zellulären Proteolyse von AGEs - dem Abbau von Proteinen - AGE-Peptide und "freie AGE-Addukte" (an einzelne Aminosäuren gebundene AGE-Addukte) entstehen. Letztere können nach ihrer Freisetzung ins Plasma über den Urin ausgeschieden werden[33].

 

Da extrazelluläre Matrixproteine jedoch resistent gegen Proteolyse sind, können ihre fortgeschrittenen Glykierungsendprodukte weniger leicht ausgeschieden werden:[33] Während die freien AGE-Addukte direkt in den Urin gelangen, werden AGE-Peptide von den Epithelzellen des proximalen Tubulus endozytiert und dann vom endolysosomalen System unter Bildung von AGE-Aminosäuren abgebaut. Es wird vermutet, dass diese Säuren dann zur Ausscheidung in den Innenraum oder das Lumen der Niere zurückgeführt werden. [Freie AGE-Addukte sind die Hauptform, in der AGEs mit dem Urin ausgeschieden werden, wobei AGE-Peptide in geringerem Maße auftreten[22], sich aber im Plasma von Patienten mit chronischem Nierenversagen anreichern.[33]

Größere, extrazellulär gewonnene AGE-Proteine können die Basalmembran des Nierenkörperchens nicht passieren und müssen zunächst in AGE-Peptide und freie AGE-Addukte abgebaut werden. Periphere Makrophagen[22] sowie sinusoidale Endothelzellen der Leber und Kupffer-Zellen [34] wurden in diesen Prozess einbezogen, obwohl die tatsächliche Beteiligung der Leber umstritten ist. [35]

 

Endothelzelle

Große AGE-Proteine, die nicht in die Bowman-Kapsel eindringen können, sind in der Lage, an Rezeptoren auf Endothel- und Mesangialzellen und an die Mesangialmatrix zu binden.[22] Die Aktivierung von RAGE induziert die Produktion einer Reihe von Zytokinen, darunter TNFβ, das eine Hemmung der Metalloproteinase vermittelt und die Produktion der Mesangialmatrix steigert, was zu Glomerulosklerose[23] und einer Abnahme der Nierenfunktion bei Patienten mit ungewöhnlich hohen AGE-Werten führt.

Die Abbauprodukte von AGE, d. h. Peptide und freie Addukte, sind aggressiver als die AGE-Proteine, von denen sie abgeleitet sind, obwohl sie die einzige Form darstellen, die mit dem Urin ausgeschieden werden kann, und sie können die damit verbundene Pathologie bei Diabetikern verewigen, selbst nachdem die Hyperglykämie unter Kontrolle gebracht wurde.[22]

Einige AGEs haben eine angeborene katalytische Oxidationskapazität, während die Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase durch die Aktivierung von RAGE und die Schädigung mitochondrialer Proteine, die zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt, ebenfalls oxidativen Stress auslösen können. In einer In-vitro-Studie aus dem Jahr 2007 wurde festgestellt, dass AGEs die Expression von TGF-β1, CTGF und Fn mRNA in NRK-49F-Zellen durch Verstärkung des oxidativen Stresses signifikant erhöhen können, und es wurde vorgeschlagen, dass die Hemmung des oxidativen Stresses der Wirkung von Ginkgo biloba-Extrakt bei diabetischer Nephropathie zugrunde liegen könnte. Die Autoren schlugen vor, dass eine antioxidative Therapie dazu beitragen könnte, die Anhäufung von AGEs und induzierte Schäden zu verhindern.[23] Letztendlich ist eine wirksame Clearance erforderlich, und diejenigen, die aufgrund einer Nierenfunktionsstörung unter einem Anstieg der AGEs leiden, benötigen möglicherweise eine Nierentransplantation.[22]

Bei Diabetikern, die eine erhöhte Produktion von AGEs aufweisen, verringert eine Nierenschädigung die anschließende Ausscheidung von AGEs über den Urin und bildet so eine positive Rückkopplungsschleife, die das Ausmaß der Schädigung erhöht. In einer Studie aus dem Jahr 1997 erhielten diabetische und gesunde Probanden eine einzige Mahlzeit aus Eiweiß (56 g Eiweiß), gekocht mit oder ohne 100 g Fruktose; bei der Mahlzeit mit Fruktose war die AGE-Immunreaktivität um mehr als das 200-fache erhöht.[36]

Potenzielle Therapie

 

Schema eines Resveratrol-Moleküls

AGEs sind Gegenstand laufender Forschungen. Es gibt drei therapeutische Ansätze: die Verhinderung der Bildung von AGEs, das Aufbrechen von Querverbindungen nach deren Bildung und die Verhinderung ihrer negativen Auswirkungen.

 

Zu den Verbindungen, die im Labor die Bildung von AGEs hemmen, gehören Vitamin C, Agmatin, Benfotiamin, Pyridoxamin, Alpha-Liponsäure,[37][38] Taurin,[39] Pimagedin,[40] Aspirin,[41][42] Carnosin,[43] Metformin,[44] Pioglitazon,[44] und Pentoxifyllin. [Es hat sich gezeigt, dass die Aktivierung des TRPA-1-Rezeptors durch Liponsäure oder Podokarpinsäure die AGES-Spiegel verringert, indem sie die Entgiftung von Methylglyoxal, einer wichtigen Vorstufe mehrerer AGEs, fördert.[37]

Studien an Ratten und Mäusen haben ergeben, dass natürliche Phenole wie Resveratrol und Curcumin die negativen Auswirkungen der AGEs verhindern können.[45][46]

Zu den Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie einige bestehende AGE-Querverbindungen aufbrechen, gehören Alagebrium (und die verwandten ALT-462, ALT-486 und ALT-946)[47] und N-Phenacylthiazoliumbromid.[48] Eine In-vitro-Studie zeigt, dass Rosmarinsäure das AGE-Aufbrechpotenzial von ALT-711 übertrifft.[49]

 

Diagramm eines Glucosepan-Moleküls

Es ist jedoch kein Wirkstoff bekannt, der das häufigste AGE, Glucosepan, abbauen kann, das im menschlichen Gewebe 10- bis 1.000-mal häufiger vorkommt als jedes andere vernetzende AGE.[50][51]

Einige Chemikalien, wie Aminoguanidin, könnten dagegen die Bildung von AGEs einschränken, indem sie mit 3-Desoxyglucoson reagieren.[30]

 

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https://en.wikipedia.org/wiki/Advanced_glycation_end-product

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