Proteostase
Unter Proteostase versteht man die dynamische Regulierung eines ausgewogenen, funktionellen Proteoms. Das Proteostasennetzwerk umfasst konkurrierende und integrierte biologische Wege innerhalb von Zellen, die die Biogenese, die Faltung, den Transport und den Abbau von Proteinen innerhalb und außerhalb der Zelle steuern.[1][2] Der Verlust der Proteostase ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Ursachen von Krankheiten, die mit einer übermäßigen Fehlfaltung und einem übermäßigen Abbau von Proteinen einhergehen und zu Funktionsverlust-Phänotypen[3] sowie mit Aggregation assoziierten degenerativen Störungen führen. [4] Die therapeutische Wiederherstellung der Proteostase kann diese Krankheiten behandeln oder beheben. 5] Die zelluläre Proteostase ist der Schlüssel zur Gewährleistung einer erfolgreichen Entwicklung, eines gesunden Alterns, der Resistenz gegen Umweltbelastungen und zur Minimierung homöostatischer Störungen durch Krankheitserreger wie Viren. 2] Zu den zellulären Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Proteostase gehören die regulierte Proteintranslation, die von Chaperonen unterstützte Proteinfaltung und die Wege des Proteinabbaus. Die Anpassung jedes dieser Mechanismen an den Bedarf an bestimmten Proteinen ist für die Aufrechterhaltung aller zellulären Funktionen, die von einem korrekt gefalteten Proteom abhängen, von wesentlicher Bedeutung.
Die Rolle des Ribosoms in der Proteostase
Einer der ersten Punkte, an dem die Proteostase reguliert wird, ist die Translation. Dies geschieht über die Struktur des Ribosoms, eines für die Translation zentralen Komplexes. Diese beiden Merkmale prägen die Art und Weise, wie sich das Protein faltet, und beeinflussen die künftigen Interaktionen des Proteins. Die Synthese einer neuen Peptidkette mit Hilfe des Ribosoms ist sehr langsam, und das Ribosom kann sogar angehalten werden, wenn es auf ein seltenes Codon stößt, ein Codon, das in der Zelle in geringen Konzentrationen vorkommt.[6] Diese Pausen geben einer einzelnen Proteindomäne die nötige Zeit, sich zu falten, bevor die Produktion der nachfolgenden Domänen beginnt. Dies erleichtert die korrekte Faltung von Proteinen mit mehreren Domänen.[6] Die neu synthetisierte Peptidkette verlässt das Ribosom durch den engen Ribosomenausgangskanal (Breite: 10Å bis 20Å, Länge 80Å) in die zelluläre Umgebung.[6] Aufgrund der Platzbeschränkung im Ausgangskanal bildet die naszierende Kette bereits Sekundär- und begrenzte Tertiärstrukturen. Eine Alpha-Helix ist beispielsweise eine solche Struktureigenschaft, die häufig in diesem Ausgangskanal induziert wird.[7] Gleichzeitig verhindert der Ausgangskanal auch eine vorzeitige Faltung, indem er großräumige Wechselwirkungen innerhalb der Peptidkette verhindert, die mehr Platz benötigen würden.
Molekulare Chaperone und posttranslationale Wartung in der Proteostase
Um die posttranslationale Proteinhomöostase aufrechtzuerhalten, bedient sich die Zelle molekularer Chaperone, zu denen auch die Chaperonine gehören, die den Auf- und Abbau von Proteinen unterstützen[8]. Sie erkennen freiliegende Segmente hydrophober Aminosäuren in der naszierenden Peptidkette und fördern dann die ordnungsgemäße Bildung nicht-kovalenter Wechselwirkungen, die zum gewünschten gefalteten Zustand führen. [8] Chaperone beginnen mit der Unterstützung der Proteinfaltung, sobald eine naszierende Kette, die länger als 60 Aminosäuren ist, aus dem Ausgangskanal des Ribosoms austritt. 9] Eines der am besten untersuchten ribosombindenden Chaperone ist der Triggerfaktor. Der Triggerfaktor stabilisiert das Peptid, fördert seine Faltung, verhindert die Aggregation und fördert die Rückfaltung denaturierter Modellsubstrate.[10] Experimente zur Erstellung von Ribosomenprofilen haben gezeigt, dass TF in erster Linie auf Ribosomen wirkt, die Außenmembranproteine in vivo übersetzen, und darüber hinaus auf Ribosomen, die Innenmembranproteine übersetzen, unterrepräsentiert ist.[11] Der Triggerfaktor wirkt nicht nur direkt auf die korrekte Faltung des Proteins ein, sondern rekrutiert auch andere Chaperone wie Hsp70 am Ribosom. Hsp70 umgibt eine ungefaltete Peptidkette und verhindert so die Aggregation und fördert die Faltung.[8][9]
Chaperonine sind eine besondere Klasse von Chaperonen, die die Faltung im nativen Zustand fördern, indem sie die Peptidkette zyklisch einkapseln.[9] Chaperonine werden in zwei Gruppen unterteilt. Chaperonine der Gruppe 1 sind häufig in Bakterien, Chloroplasten und Mitochondrien zu finden. Chaperonine der Gruppe 2 kommen sowohl im Zytosol eukaryontischer Zellen als auch in Archaeen vor.[12] Chaperonine der Gruppe 2 enthalten außerdem eine zusätzliche helikale Komponente, die als Deckel für die zylindrische Proteinkammer fungiert, im Gegensatz zur Gruppe 1, die stattdessen auf ein zusätzliches Cochaperon angewiesen ist, um als Deckel zu dienen. Alle Chaperonine weisen zwei Zustände auf (offen und geschlossen), zwischen denen sie wechseln können. Dieser zyklische Prozess ist während der Faltung einer einzelnen Polypeptidkette wichtig, da er dazu beiträgt, unerwünschte Wechselwirkungen zu vermeiden und zu verhindern, dass das Peptid in kinetisch gefangene Zustände gerät[12].
Regulierung der Proteostase durch Proteinabbau
Die dritte Komponente des Proteostasennetzwerks ist die Maschinerie für den Proteinabbau. Der Proteinabbau findet in der Proteostase statt, wenn die zellulären Signale darauf hinweisen, dass der Gesamtproteinspiegel in der Zelle verringert werden muss. Die Auswirkungen des Proteinabbaus können lokal sein, d. h. die Zelle erfährt nur die Auswirkungen des Verlusts des abgebauten Proteins selbst, oder sie können weitreichend sein, d. h. die gesamte Proteinlandschaft verändert sich aufgrund des Verlusts der Wechselwirkungen anderer Proteine mit dem abgebauten Protein.[7] Mehrere Substrate sind Ziele des proteostatischen Abbaus. Zu diesen abbaubaren Substraten gehören nicht funktionsfähige Proteinfragmente, die durch ein Abwürgen der Ribosomen während der Translation entstehen, fehlgefaltete oder ungefaltete Proteine, aggregierte Proteine und Proteine, die für die Ausführung der Zellfunktionen nicht mehr benötigt werden. Für die Durchführung dieser Abbauprozesse gibt es mehrere verschiedene Wege. Wenn Proteine als ungefaltet oder fehlgefaltet eingestuft werden, werden sie in der Regel über die Reaktion auf ungefaltete Proteine (UPR) oder den endoplasmatischen Retikulum-assoziierten Proteinabbau (ERAD) abgebaut. Substrate, die ungefaltet, falsch gefaltet oder für die Zellfunktion nicht mehr erforderlich sind, können auch mit Ubiquitin markiert werden, um von ATP-abhängigen Proteasen, wie dem Proteasom in Eukaryonten oder ClpXP in Prokaryonten, abgebaut zu werden. Autophagie oder Selbstverschlingung, lysosomales Targeting und Phagozytose (Verschlingung von Abfallprodukten durch andere Zellen) können ebenfalls als proteostatische Abbaumechanismen genutzt werden[7].
Signalereignisse in der Proteostase
Die Fehlfaltung von Proteinen wird durch Mechanismen erkannt, die für das jeweilige Zellkompartiment, in dem sie auftreten, spezifisch sind. Im Zytoplasma, im ER und in den Mitochondrien wurden verschiedene Überwachungsmechanismen beschrieben, die auf ungefaltetes Protein reagieren. Diese Reaktion erfolgt lokal auf zellautonome Weise, kann sich aber auch auf die interzelluläre Signalübertragung erstrecken, um den Organismus vor voraussichtlichem proteotoxischem Stress zu schützen.
Zell-autonome Stressreaktionen
Zelluläre Stressreaktionswege erkennen und lindern proteotoxischen Stress, der durch Ungleichgewichte in der Proteostase ausgelöst wird. Die zellautonome Regulierung erfolgt durch die direkte Erkennung fehlgefalteter Proteine oder die Hemmung der Aktivierung des Weges durch Sequestrierung aktivierender Komponenten als Reaktion auf einen Hitzeschock. Zu den zellulären Reaktionen auf diese Stresssignale gehören die transkriptionelle Aktivierung der Chaperonexpression, die Steigerung der Effizienz des Proteinhandels und des Proteinabbaus sowie die Verringerung der Translation.
Zytosolische Hitzeschockreaktion
Die zytosolische HSR wird hauptsächlich durch die Transkriptionsfaktor-Familie HSF (heat shock family) vermittelt. HSF wird konstitutiv von Hsp90 gebunden. Bei einem proteotoxischen Stimulus wird Hsp90 von HSF weg rekrutiert, das dann an Hitzereaktionselemente in der DNA binden und die Genexpression von Proteinen, die an der Aufrechterhaltung der Proteostase beteiligt sind, hochregulieren kann.
ER-Antwort auf ungefaltete Proteine
Die Reaktion auf ungefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) wird durch ein Ungleichgewicht zwischen den ungefalteten Proteinen im ER und den Proteinen, die die Proteinhomöostase vermitteln, aktiviert. Verschiedene "Detektoren" - wie IRE1, ATF6 und PERK - können fehlgefaltete Proteine im ER erkennen und Transkriptionsreaktionen vermitteln, die dazu beitragen, die Auswirkungen von ER-Stress zu mildern.
Mitochondriale Reaktion auf entfaltetes Protein
Die mitochondriale Unfolded-Protein-Reaktion erkennt Ungleichgewichte in der Proteinstöchiometrie mitochondrialer Proteine und fehlgefalteter Proteine. Die Expression von mitochondrialen Chaperonen wird durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren ATF-1 und/oder DVE-1 mit UBL-5 hochreguliert.
Systemische Stresssignalisierung
Stressreaktionen können auch auf eine nicht zellautonome Weise durch interzelluläre Kommunikation ausgelöst werden. Der in einem Gewebe empfundene Stress könnte so an andere Gewebe weitergegeben werden, um das Proteom des Organismus zu schützen oder die Proteostase systemisch zu regulieren. Bei allen drei Stressreaktionen kann es zu einer nicht-autonomen Aktivierung der Zellen kommen.
Arbeiten an dem Modellorganismus C. elegans haben gezeigt, dass Neuronen eine Rolle bei dieser interzellulären Kommunikation der zytosolischen HSR spielen. Stress, der in den Neuronen des Wurms ausgelöst wird, kann auf lange Sicht andere Gewebe wie Muskel- und Darmzellen vor chronischer Proteotoxizität schützen. In ähnlicher Weise werden ER und mitochondriale UPR in Neuronen an Darmzellen weitergegeben. Diese systemischen Reaktionen werden nicht nur mit der systemischen Proteostase in Verbindung gebracht, sondern beeinflussen auch die Alterung des Organismus[13].
Erkrankungen der Proteostase
Proteostase und Krankheiten der Proteinfaltung
Störungen der Proteostase können durch Fehler oder Fehlregulationen bei der Proteinfaltung entstehen. Die klassischen Beispiele sind Fehlmutationen und Deletionen, die die thermodynamischen und kinetischen Parameter für den Proteinfaltungsprozess verändern.[1] Diese Mutationen werden häufig vererbt und reichen in ihrer phänotypischen Schwere von unauffälligen Auswirkungen bis hin zur embryonalen Letalität. Eine Krankheit entsteht, wenn diese Mutationen ein Protein deutlich anfälliger für Fehlfaltung, Aggregation und Abbau machen. Wenn diese Auswirkungen nur das mutierte Protein verändern, sind die negativen Folgen nur ein lokaler Funktionsverlust. Treten diese Mutationen jedoch in einem Chaperon oder einem Protein auf, das mit vielen anderen Proteinen interagiert, kommt es zu dramatischen globalen Veränderungen der Proteostase-Grenze. Beispiele für Krankheiten, die auf proteostatische Veränderungen aufgrund von Fehlern in der Proteinfaltung zurückzuführen sind, sind Mukoviszidose, die Huntington-Krankheit, die Alzheimer-Krankheit, lysosomale Speicherkrankheiten und andere[14].
Die Rolle von Modellsystemen bei der Aufklärung von Krankheiten durch Proteinfehlfaltung
Kleintiermodellsysteme waren und sind für die Identifizierung funktioneller Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Proteostase von großer Bedeutung. Modellsysteme für verschiedene zur Fehlfaltung neigende Krankheitsproteine haben bisher zahlreiche Chaperon- und Co-Chaperon-Modifikatoren der Proteotoxizität aufgedeckt.[15]
Proteostase und Krebs
Die unregulierte Zellteilung, die die Krebsentwicklung kennzeichnet, erfordert eine erhöhte Proteinsynthese für die Funktion und das Überleben der Krebszellen. Diese erhöhte Proteinsynthese wird typischerweise bei Proteinen beobachtet, die den Zellstoffwechsel und die Wachstumsprozesse modulieren. Krebszellen sind manchmal anfällig für Medikamente, die Chaperone hemmen und die Proteostase stören, wie z. B. Hsp90-Inhibitoren oder Proteasom-Inhibitoren.[1] Darüber hinaus neigen Krebszellen dazu, fehlgefaltete Proteine zu produzieren, die hauptsächlich durch Proteolyse entfernt werden.[16] Proteolyse-Inhibitoren ermöglichen die Anhäufung sowohl von fehlgefalteten Proteinaggregaten als auch von Apoptose-Signalproteinen in Krebszellen. [Dies kann die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber antineoplastischen Medikamenten verändern; Krebszellen sterben entweder bei einer niedrigeren Medikamentenkonzentration ab oder überleben, je nachdem, welche Art von Proteinen sich anreichert und welche Funktion diese Proteine haben.[19] Der Proteasominhibitor Bortezomib war das erste Medikament dieser Art, das für die Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen wurde.[20]
Proteostase und Fettleibigkeit
Ein Markenzeichen zellulärer Proteostase-Netzwerke ist ihre Fähigkeit, sich durch Proteinregulierung an Stress anzupassen. Stoffwechselkrankheiten, wie z. B. Adipositas, verändern die Fähigkeit der zellulären Proteostase-Netzwerke, sich an Stress anzupassen, oft mit schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit. Wenn beispielsweise die Insulinproduktion die Insulinsekretionskapazität der Zelle übersteigt, bricht die Proteostase zusammen und die Chaperonproduktion ist stark beeinträchtigt. Diese Störung führt zu den Krankheitssymptomen, die bei Menschen mit Diabetes auftreten[1].
Proteostase und Alterung
Im Laufe der Zeit wird das Proteostasennetzwerk mit Proteinen belastet, die durch reaktive Sauerstoffspezies und Metaboliten modifiziert wurden, die oxidative Schäden verursachen.[1] Diese Nebenprodukte können mit zellulären Proteinen reagieren und zu Fehlfaltung und Aggregation führen (insbesondere in sich nicht teilenden Zellen wie Neuronen). Dieses Risiko ist bei intrinsisch ungeordneten Proteinen besonders hoch. In C. elegans hat sich gezeigt, dass der IGFR-1-Signalweg vor diesen schädlichen Aggregaten schützt, und einige experimentelle Arbeiten deuten darauf hin, dass eine Hochregulierung des Insulin-Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (IGFR-1) das proteostatische Netzwerk stabilisieren und die schädlichen Auswirkungen des Alterns verhindern kann.[1] Die Expression des Chaperoms, des Ensembles von Chaperonen und Co-Chaperonen, die in einem komplexen Netzwerk molekularer Faltungsmaschinen interagieren, um die Funktion des Proteoms zu regulieren, ist in alternden Gehirnen des Menschen und in den Gehirnen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen drastisch unterdrückt. Funktionelle Tests in C. elegans und menschlichen Zellen haben ein konserviertes Chaperom-Subnetz von 16 Chaperon-Genen, die 28 menschlichen Orthologen entsprechen, als Schutzmechanismus für die Proteostase bei Alterung und altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen identifiziert. [21]
Pharmakologischer Eingriff in die Proteostase
Es gibt zwei Hauptansätze für die Entwicklung von Therapien, die auf das Proteostase-Netzwerk abzielen: pharmakologische Chaperone und Proteostase-Regulatoren. Das Prinzip bei der Entwicklung pharmakologischer Chaperone zur Intervention bei Proteostase-Erkrankungen besteht darin, kleine Moleküle zu entwickeln, die Proteine stabilisieren, die eine Grenzstabilität aufweisen. In der Vergangenheit wurde dieser Ansatz zur gezielten Stabilisierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Neurotransmitter-Rezeptoren, Glykosidasen, lysosomalen Speicherproteinen und dem mutierten CFTR-Protein, das Mukoviszidose verursacht, sowie von Transthyretin, das sich falsch anordnen und aggregieren kann, was zu Amyloidosen führt, verwendet. [Vertex Pharmaceuticals und Pfizer vertreiben von den Behörden zugelassene pharmakologische Chaperone zur Verbesserung der Mukoviszidose bzw. der Transthyretin-Amyloidosen.[22] Amicus vertreibt ein von den Behörden zugelassenes pharmakologisches Chaperon für die Fabry-Krankheit, eine lysosomale Speicherkrankheit.
Das Prinzip der Proteostaseregulatoren ist ein anderes: Diese Moleküle verändern die Biologie der Proteinfaltung und/oder des Proteinabbaus, indem sie die Stöchiometrie der Komponenten des Proteostasenetzwerks in einem bestimmten subzellulären Kompartiment verändern. Einige Proteostaseregulatoren initiieren beispielsweise stressbedingte Signalwege, wie die "Unfolded Protein Response" (Antwort auf ungefaltete Proteine), die das Proteostasenetzwerk des endoplasmatischen Retikulums transkriptionell umprogrammieren[23]. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Ansatz sogar prophylaktisch angewandt werden könnte, z. B. durch die Hochregulierung bestimmter Schutzwege, bevor ein zu erwartender schwerer zellulärer Stress auftritt. Ein theoretischer Mechanismus für diesen Ansatz ist die Hochregulierung der Hitzeschockreaktion zur Rettung von Proteinen vor dem Abbau bei zellulärem Stress[1].
Siehe auch
Molekulare Chaperontherapie
Referenzen
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